Nansenkontoret ble opprettet i 1930 etter et vedtak i Folkeforbundet om å videreføre hjelpearbeidet som var satt i gang av Fridtjof Nansen. De første årene hadde kontoret satset på bistand til armenerne. Etter å ha gjort opprør mot den tyrkiske stat under første verdenskrig, var mange drevet på flukt. De fleste dro til Syria, der Nansenkontoret sørget for bygging og drift av flyktningeleirer for 40 000 mennesker. Etter en forhandlingsinnsats av kontorets representanter fikk mange av disse slå seg ned i sovjetrepublikken Armenia.
I 1935 ble Saar en del av Tyskland etter en folkeavstemming. 4000 fransktalende flyktninger forlot området. Nansekontoret hjalp dem å skaffe seg bolig og arbeide i Frankrike.
I 1936 og 1937 tok Nansenkontoret opp flyktningsaker i Frankrike, Syria, Jugoslavia, Hellas, Tyskland, Bulgaria, Tsjekkoslovakia, Tyrkia, Romania, Sveits og Kina. De sørget for å utstede og fornye Nansenpass som gjorde at de kunne krysse grenser, ordnet visum, tok opp skattesaker, skaffet bolig, arbeidsplasser og hjalp med mat og medisiner. Ca. 1/3 av kontorets virksomhet ble finansert av flyktningene selv gjennom kjøp av Nansenpass. Resten ble finansiert av Folkeforbundet, regjeringer, private personer og humanitære organisasjoner.